生物制品：多个新型靶向药物取得突破性进展

    投资要点

    近期生物药领域风起云涌,Venclexta、Atezolizumab等多个新型靶向药物取得突破性进展。这让我们再一次意识到,技术创新对于生物药开发的重要性。笔者在近期参加一些抗体/精准医疗峰会时发现产业界和市场都在关注着靶向药物、特别是抗体药方向的新型药物种类。因此我们撰写了《抗体药物·遇见未来系列》报告,向大家介绍双特异性抗体、抗体偶联药物(ADC)等新一代的抗体药发展概况。本篇报告为系列一--“双特异性抗体,1+1>2的肿瘤治疗新贵”。双特异性抗体是一种疗效远超普通抗体的新型靶向药物,巨头持续加码和新药不断上市促进行业景气度不断上升;而国内仍处发展初期,走在最前的武汉友芝友的产品临床试验申请正在评审中(2016.04.14),行业将迎来小高峰。建议关注成熟型公司的投资研发动态和创新生物技术企业的进展,如恒瑞医药、丽珠集团等。

    双特异性抗体:“双管齐下”治疗肿瘤、炎症等的抗体界新贵。双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)是新型的第二代抗体,拥有两种特异性抗原结合位点,可以同时与靶细胞和功能细胞(一般为T细胞)相互作用,进而增强对靶细胞的杀伤作用。BsAb以三功能抗体(Triomab)和双特异性T细胞衔接器(Bispeific T cell Engager,BiTE)为代表,与普通抗体相比具备更强特异性、引导T细胞杀伤肿瘤和降低脱靶毒性等显著优势,目前已经在肿瘤和炎症等相关疾病中应用。数据显示,BsAb杀伤肿瘤效果是普通抗体的100-1,000倍;用量最低可降为普通抗体的1/2,000,在药效和价格上比一般抗体更具竞争优势。更令人惊喜的是,BsAb通过技术改进进一步地提高了治疗效果、成药稳定性等,有效保证了临床效果,实现了FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab(商品名Blincyto)在2014年年底已经正式在美国上市。此外,仍有10余个双特异性抗体正在开展临床试验。可以预见,未来10年将是双特异性抗体发展的黄金时期,不断上市的产品和持续证实的临床效果将持续吸引产业界和投资界的关注。

    为什么关注双特异性抗体领域?(1)两产品成功上市,证明双特异性抗体临床应用的可行性。Trion Pharma公司的Catumaxomab和Amgen公司的Blinatumomab在临床试验中表现优秀。Catumaxomab治疗恶性胸腔积液的临床结果显示有症状的患者能显著减少为原来的1/2左右。Blinatumomab针对B细胞ALL的临床Ⅱ期结果显示81个病人(43%,81/189)注射两次后达到完全缓解。两产品相继在药品审批极其严格的欧盟EMA和美国FDA通过审批顺利上市,有利地证明了BsAb是一种行之有效的抗体药物。(2)抗体药物趋势性方向,多个公司不断投资巨额布局并推进临床试验。双特异性抗体是目前最为令人瞩目的抗体药研发方向。截止2015年有25个在临床试验阶段的BsAb,并且2014年起强生、罗氏、赛诺菲等公司通过资本运作不断加码该领域,总投资额接近40亿美元,充分表明制药巨头们看好该领域的发展前景和潜在价值。(3)癌症治疗利器,着力肿瘤疗法大市场。BsAb在肿瘤治疗中显示出巨大潜力,目前公布的临床试验结果达到完全缓解疗效,未来有望成为对应适应症的一线疗法,在肿瘤药物市场中分一杯羹。(4)Blinatumomab的快速审批刺激双特异性药物领域研发热情,加速行业发展。Blinatumomab审查仅2月就获批上市,远超FDA药物平均审批周期(1年以上),相当于延长了生物药的专利保护时间。这对于药企来说是难以抗拒的诱惑,我们认为这将大大刺激双特异性药物领域研发热情,加速行业发展。

    他山之石:价值11.6亿美元的双抗平台--Micromet公司和它的Blinatumomab。Micromet公司是BiTE技术的领导者,代表产品包括MT103(Blinatumomab)和MT201,2012年分别处于临床Ⅱ期(Ph-B细胞ALL)和临床Ⅰ期(转移性激素非依赖性前列腺癌)。2003年公司登陆纳斯达克,2012年被Amgen以11.6亿美元收购,溢价率达到133%。公司成功开发了FDA同类首个上市的明星产品Blinatumomab,成熟技术+有效靶点选择促使Blinatumomab成为FDA首个批准上市的双特异性抗体,且目前适应症仍在不断拓展,潜在市场空间不断上升,一举帮助Amgen夺得双特异性抗体霸主地位。

    国内双特异性抗体市场:玩家少,市场大,未来空间广。目前国内双特异性抗体领域仍处于萌发期,产品处于临床前状态;参与企业也比较少,先头部队包括丽珠集团、信达生物、武汉友芝友和博生吉。(1)丽珠集团:投资300万美元认购AbCyte 40%股份,进军双特异性抗体领域。2016年2月公司投资300万美元认购美国AbCyte 公司发行的3千万股A轮优先股,用于针对多种肿瘤适应症的单功能或双功能抗体和细胞治疗产品的研发。(2)信达生物:牵手礼来和Adimab,有望打造国内首个上市双特异性抗体。信达生物是国内较为罕有的高端制药企业,布局肿瘤、类风湿性关节炎、代谢病等重病领域,已有产品IBI301进入临床Ⅰ期。公司已和Adimab公司、礼来达成合作协议,开发包括IBI302在内的双特异性抗体。IBI302主要针对实体瘤及代谢性相关疾病,其中一个靶点为信达自主研发的PD-1。信达和Adimab公司、礼来的合作能够在技术研发和临床试验中取长补短,快速推进IBI302研发进展,有望打造国内首个双特异性抗体上市药物。(3)武汉友芝友:院士领衔+制药巨头研发高管参与,专注双特异性抗体治疗肿瘤。公司具备国际化的抗体药物研发能力,核心团队由中国个体化医疗奠基人周宏灏院士以及曾在中美冠科生物、辉瑞等任职的周鹏飞博士带领。目前有8个在研的双特异性抗体药物,其中针对乳腺癌的HER2/CD3抗体已完成成药性研究和中试工艺研发,临床试验申请正在评审(2016.04.14)。(4)博生吉:与资本共舞,细胞疗法为主的创新药企。博生吉已经和安科生物合作开发肿瘤细胞疗法。在双特异性抗体方面,博生吉研发的针对多发性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在细胞水平上展现了骨髓瘤细胞的杀伤作用。我们认为双特异性抗体正是下一个肿瘤疗法的风口之一,CAR-T的今天就是BsAb的明天,巨头高投入和产品技术的成熟也将推动着行业进入黄金时期。而在这样的大背景下,国内的双特异性抗体领域存在巨大的机会;而领域中具备成熟的研发能力和产品线的综合性抗体药企业以及具备行业先发优势的企业必将走在前端。

    投资建议:从国外2014年起强生、罗氏、赛诺菲等制药巨头不断加码双特异性抗体领域可以看到,国内A股大型医药公司逐渐开始参与双特异性抗体药物研发将成为必然,未来3-5年内国内双特异性抗体领域逐步开始发展是大概率事件。建议关注成熟型生物药公司的投资研发动态和创新生物技术企业的进展。重点推荐公司:(1)恒瑞医药:国内创新药龙头,具备国际接轨的研发能力,致力于双特异性抗体等BIC/FIC项目研发。(2)丽珠集团:从专科药转型生物药领域,携手海外资源进军双特异性抗体领域。同时建议关注非上市的武汉友芝友、信达生物等创新生物公司在双特异性抗体领域的研发进展。

    风险提示:双特异性抗体疗效不及预期的风险,企业研发进展不及预期的风险。（中泰证券）