医药CXO行业，强劲复苏？（上）

   CXO是中国资本市场给近年来火爆的医药委托研发和生产组织的独特的统一称号，特指药品从研发、临床试验、生产到上市过程中的一系列的外包活动。根据药品生命周期的阶段，CXO主要分为CRO (Contract Research Organization，委托研发组织) , CMO (Contract Manufacturing Organization，委托生产组织), CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization，委托开发和生产组织)，CSO(Contract Sales Organization，委托销售组织)等。

   大家熟悉的康龙化成和药名康德就是CXO行业的龙头企业，是从细分服务领域逐步发展起来的一站式综合型CXO平台。

   康龙化成也备受国外机构投资人的青睐，根据Fintel平台的数据，开设新头寸的主要机构包括MCHFX-MATTHEWS CHINA FUND投资者类别股份，China Fund Inc，SPEM-SPDR（R）投资组合新兴市场ETF，GXC-SPDR（R）S＆P（R） ）中国ETF，SCHE-Schwab新兴市场股票ETF和DAINX-邓纳姆国际股票基金A类。

   而更早活跃于资本市场的药明康德（603259.SS）在A股的市值也已超过3400亿人民币，距离其回归A股也仅不到三年。

   药明康德回归A股上市是2018年IPO中相当引人关注的一个案例，它早在2008年于纽交所上市，后又在2015年私有化，完成退市时的整体市值大概才33亿美元。紧接着一拆三分别在新三板、港交所和上交所分别上市。

   在医药生物行业中，医药研发及生产外包(CXO)是高瓴重点布局的方向之一，高瓴几乎投了包括药明康德、药明生物、泰格医药等全部行业龙头。在高瓴投资CEO张磊的眼里，这是典型的“卖水型” 行业，能够旱涝保收。

   但是，让CXO行业大火的根本原因是机构的热烈追捧吗？并不是这样，让CXO企业飞奔向前的是MAH (Marketing Authorization Holder)制度，也就是药品上市持有人制度，在中国的立法和正式施行。

   在此之前，尽管MAH模式已在发达国家运营20余年，但由于政策的限制，国内的大多数CXO企业多为外国公司提供服务。与其他行业的技术型制造和出口企业一样，CXO企业们闷声挣着外汇，靠着出色的成本控制和高效的服务，来持续获取国外买家的信任和订单。

   MAH制度说白了就是将药品技术持有人与研发、生产、销售进一步分离，允许持有人委托CXO企业进行研发、生产、销售的活动。MAH制度从2015年在北京、上海、河北、天津等十省市开展试点， 2017年正式在全国推行。

   对中小型药厂或者生物科技公司而言，MAH模式下可以通过委托授权CXO企业生产或销售，自身专注于创新和技术引进，从而降低药物研发成本、缩短药物研发周期、实现药物快速上市，同时转移上市批准失败的风险。MAH制度在法律层面明确了药品核心权益所属以及持有人和CXO企业之间的权责，也使医药市场的资源配置更优化和灵活。

   以Covid-19疫苗的生产为例，Pfizer/Biontech和Moderna就采用了两种不同的生产网络。

   Pfizer/Biontech和ModernaCovid-19疫苗使用的生产场地和CDMO

   与某些大药厂不同，Pfizer(辉瑞) 保留了重要的内部制造资产，能够在自有工厂生产BNT162b2的原料，mRNA Active和最终剂量。

   疫苗的线性化DNA模板是在圣路易斯制造的，在麻州安多佛转录DNA以制备mRNA，然后在密西根卡拉马祖中构建含有mRNA的脂质纳米颗粒并进行灭菌，同时进行包装到小瓶中。

   对于欧洲市场的供给，辉瑞还将使用其在比利时的工厂。Biontech在欧洲也有两家自己的工厂。

   而生物技术公司Moderna没有辉瑞公司那样的生产基地，选择了委托全球最大的CDMO之一Lonza来生产 mRNA-1273。Lonza的疫苗生产基地位于美国新罕布什尔州朴次茅斯和瑞士Visp。

   Moderna与Catalent签订了合同，提供小瓶灌装和包装，以支持最初生产1亿剂疫苗的生产。Moderna还与西班牙公司LaboratoriosFarmacéuticosRovi签订了合同，为美国境外提供的“数亿”剂量提供类似的服务。

   用于配制疫苗的脂质类辅料以及小瓶填充和包装服务,两家公司都交给了精细化工公司和提供专门功能的CDMO。

   早期的CDMO

    1996年之前的CDMO行业有三个主要参与者：相互提供制造服务的全球生物/制药公司；提供中间体的精细化工公司；少数提供专门功能的专用服务提供商。

   当时主要的生物/制药公司为类似公司生产产品或中间体是很普遍的，通常是在没有竞争的情况下非正式地开展合作。

   在这段时间里，API和GMP中间制造只是精细化学工业的一部分，还有农业化学，食品配料和各种专业应用。通用API业务仍然由欧洲公司主导，而定制制造只是其中的一小部分，因为全球生物/制药公司拥有大量的内部实验室和制造设施，用于流程开发和商业化生产。

   固体制剂和注射剂的CDMO在1996年之前很少见, 即使有也通常是提供专门功能的服务：R.P. Scherer提供专有的软凝胶技术；Ben Venue实验室是冻干可注射产品制造的主要提供商。Vetter提供批量注射器填充；DPT具有半固体和液体能力；Patheon的先驱Custom Pharmaceuticals主要生产非处方药（OTC）产品。

   CDMO的第一个黄金期

   CDMO行业在1990年代末开始腾飞。从1996年开始，Custom Pharmaceuticals成为Patheon，并开始从全球生物/制药公司手中收购欧洲的工厂。

    Lonza已经是合同小分子API制造业务的主要参与者，收购了Celltech并开始确立其在合同生物制剂制造领域的领导者的地位。

    Cardinal Health希望实现其核心批发分销业务以外的多元化经营，因此收购了R.P. Scherer，这是今天的Catalent。在欧洲，建立了许多新药CDMO，并获得了Nextpharma，Haupt和Famar等私募股权的支持。

   在1996年至2007年期间，三个利好因素促成了CDMO的腾飞:

   首先是随着旧产品的专利失效，以及随着欧盟和北美自由贸易协定的建立，生物/药品的更自由的跨境贸易，全球生物/药品公司纷纷减少过剩的产能。

   从而摆脱资产的束缚又不会受到负面宣传和昂贵的劳资协议。将设施出售给CDMO的同时，连同传统产品的生产订单也一起交给CDMO。

   其次是早期生物/制药公司的爆炸式增长，新兴的生物/制药公司深受互联网领域的风投的宠爱，以融资和IPO为目标的早期公司无法或不愿建立自己的制造业务，成为新兴CDMO行业的核心客户。时至今日，Vertex，Gilead和Shire等在那个时代诞生的主要生物/制药公司仍青睐于CDMO服务。

   第三个因素是临床研究组织（CRO）的成功。昆泰（Quintiles），Covance和PPD等公司已在1990年代后期确立了自己的地位，成为数据管理，现场监测和实验室服务的主要供应商，他们的成功证明了CXO活动是内部开发关键业务活动的有效替代方法。

   遭遇金融危机，却也带来了新的玩家

   在2008年的金融危机中，作为核心客户群之一的新兴生物/制药公司的资金大幅下降，而全球生物/制药公司之间的合并减缓了新药的开发。

   直接导致一些CDMO倒闭了，而另一些CDMO则不得不缩小规模并重组其运营以求生存。CDMO行业在紧随全球金融危机和专利期满之后的几年是也是相当困难的。

   在2010 年，药明康德就曾接受了美国动物模型和临床服务公司 Charles River Laboratories 提出以 16 亿美元收购的邀约，但是Charles River 的股东却批评这次交易风险太大，收购价格太高，Charles River 最终放弃了交易。

   但是金融危机也为CDMO行业中的重要参与者群体（私募股权公司）创造了机会。低估值和低利率共同为精明的投资者提供了进入该行业的机会，且CDMO长期前景看起来非常诱人。私募股权公司为CDMO行业带来了新的资金和资本操作的概念，先 在行业中进行初步收购，然后通过额外的收购扩大能力和范围。

   最重要的是，私募股权公司能够招募顶级人才来经营这些CMO，领先的生物/制药公司的前高管以及经验丰富的运营经理。Black Rock（Catalent），KKR（Capsugel）和JLL Partners（Patheon）等知名私募股权公司成为该行业的重要代表。

   自2013年以来，新兴生物/制药公司的外部资金再次开始流动，CDMO开发服务收入以及API制造商的收入每年以10-15％的速度增长。

   CMO行业的合并和收购活动异常活跃，因为新投资者希望进入该行业，而当前参与者希望扩大其能力。2014-2016年期间，每年平均进行35笔交易，涉及药品和物质制造商，包装商，制剂配方设计和分析服务提供商。

   2017年的主要交易包括Thermo Fisher收购Patheon，大型私募股权公司对Albany Molecular Research（AMRI）的收购以及日本几家战略公司对生物制品制造业的整合等大型交易中投资者。

   CDMO的服务细分下来包括小分子化合物（寡核苷酸和多肽类药物是大分子化合物，也在此分类下）和大分子生物制剂，提供的服务既包括原料药也包括终产品。每一个细分或者一站式技术平台都需要对应的从临床前到商业化阶段的科学和法规来支持。

   
图片来源：Lonza年报

   在CDMO领域最成功的莫属小分子API 的服务。小分子API在2000年代后期几乎被淘汰，因为大分子生物制剂已成为药厂管线中更大的一部分。

   但是，小分子化合物仍占候选药物的大多数, 而API是小分子药物开发的原料药，支持早期候选药物开发渠道的公司的资金在增长，对小分子API CDMO的需求在增长。

   2019年，FDA批准了48种新药和生物产品，33个小分子是小分子，占到约70％。其他被批准的新药和生物制剂还包括5种抗体，2种肽，3种ADC，2种RNA试剂，1种纳米抗体。

   图片来源：Pharma excipients  

   而在2016-2019年之间，获批的新药或者生物制剂里，小分子也都占到超过54%的比例。

   图片来源：Pharma excipients  

   由于小分子API技术和供应基础已经相当成熟，全球生物/制药公司也非常愿意将更多的小分子API需求外包，而他们将内部资源集中在生物制剂上。

   这就是为什么小分子API CDMO业务一直很稳定且能保持高速增长。合全药业就是药明康德拆出来的小分子业务，曾在新三板挂牌又在2019年退市，药明康德的财务报表显示2019毛利润为14.98 亿元，同比增长 33.64%，是国内 小分子CDMO 的龙头企业。

   小分子API CDMO的成功在将来是否能在生物制剂领域里重现？我们要推荐的美国生物制剂CDMO是谁？请关注下期文章。